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                  重癥肌無力抗體譜(LRP4、Agrin和Titin抗體)的篩查與探索
                  發布時間:2022-05-16   點擊次數:151次

                  前言

                  重癥肌無力(MG)是一種神經肌肉疾病,其特征是由于針對神經肌肉接點(NMJ)的自身抗體導致突觸傳遞受損[1]。在大約80%的MG患者中,可以檢測到針對煙堿型乙酰膽堿受體(AChR)的抗體[2],約50%的AChR抗體血清陰性患者有針對肌肉特異性酪氨酸激酶(MuSK)的抗體[3-5]。在剩下的10% MG患者中,AChR和MuSK 抗體均未發現,常常導致診斷困難。

                  抗體的識別和血清學亞組的特征對MG的診斷和管理具有重要意義。除了抗體檢測,識別MG患者的合并癥和并發的自身免疫性疾病(AID)也是非常有意義的,因為它們影響疾病的病程、治療結果和死亡率[22]。

                  德國研究者Isabell Cordts等篩查了100 例MG患者的AChR、MuSK、LRP4、Agrin和Titin抗體,以及并發的AID和合并癥。研究血清學-臨床的相關性,以提高對具有不同抗體的MG患者臨床表型差異的認識。




                  要點提取


                  1. 五個MG相關抗體在德國的檢出率與國內的比較:

                    中國報道的Titin抗體檢出率遠低于本研究,而AChR抗體的檢出率要高很多(中國研究具體解讀,點擊這里)。數據差異的原因可能有年齡差異,中國研究納入了大量<10歲的兒童MG患者;檢測方法差異。



                  2. 納入研究的32%的MG患者存在合并的自身免疫疾?。ˋID)。其中橋本甲狀腺炎最常見。應考慮加強對MG患者的橋本甲狀腺炎等疾病的病史采集。


                  3. AChR/Titin抗體雙陽患者的免疫抑制藥物治療反應比AChR或Titin抗體單陽的患者更加良好。


                  4.與之前的報道相反,本研究并未從45例AChR抗體陰性(放射免疫法)的MG患者中檢測到簇集AChR抗體(CBA法)。放射免疫法與CBA法的陰性檢測結果完全一致。

                  材料和方法

                  病例

                  研究納入了100例MG患者。當癥狀出現在50歲或之前時,定義為早發型MG,而50歲后初次出現癥狀被認為是晚發型MG[23]。采用美國重癥肌無力基金會(MGFA)的發病時臨床分型、最大疾病嚴重程度和末次觀察來評估肌無力的分布和嚴重程度[24]。依據病程中受影響最嚴重的肌肉,MGFA II-IV級MG患者的肌無力被細分為四肢/軸向或口咽(延髓)為主。根據MGFA的干預后狀態(PIS)對治療效果進行評價,并對總體治療反應進行分類[24]。


                  抗體檢測

                  在診斷過程中,100例MG患者的血清曾用放射受體法檢測過AChR抗體。對45份陰性血清重新使用CBA法檢測簇集型AChR抗體[16,18];MuSK抗體[18]和LRP4抗體[10]使用CBA法檢測;使用放射免疫沉淀法(RIPA)[29]檢測Titin抗體。使用ELISA檢測Agrin抗體。


                  結果

                  1. MG相關抗體的檢出率(圖1)


                  100 例MG患者的抗體總檢出率為AChR(55%), MuSK(1%), LRP4(5%), Agrin(4%)和Titin(41%)。在55例AChR抗體陽性患者中,抗體檢出率分別為LRP4(7%)、Agrin(5%)、Titin(53%);45例AChR抗體陰性患者中,抗體檢出率分別為MuSK(2%)、LRP4(2%)、Agrin(2%)、Titin(27%)。

                  在本研究中,AChR抗體陰性(放射免疫法)的患者均沒有檢測到簇集AChR抗體(CBA法),盡管在之前的研究中,該抗體可以在AChR抗體陰性的患者中檢測到[16,42]。

                  圖1 100例MG患者肌無力相關抗體的檢出頻率


                  2. 血清學MG亞組的臨床特點及治療(表1)


                  2.1 LRP4-MG

                  5例患者歸入LRP4-MG亞組,以男性為主,晚發型MG,臨床表現輕微,在疾病期間均未被劃入MGFA III-V級。與已發表的數據相似[10,31],LRP4-MG患者未發現胸腺瘤,治療反應普遍良好。


                  1例AChR抗體陰性的LRP4-MG患者僅使用類固醇治療,并進入緩解期。其余4例均給予吡斯的明及類固醇治療,臨床癥狀好轉。4例患者中2例接受硫唑嘌呤治療,反應良好。1例患者對霉酚酸酯反應良好,同時接受了胸腺切除術。


                  2.2 Agrin-MG

                  本研究中,在4%的MG患者中發現了Agrin抗體。有文獻報道,在AChR-MG中檢測到Agrin抗體的頻率為6%,但在其他抗體陰性的MG患者中檢測到的Agrin抗體的頻率高達50%[14]。


                  Agrin-MG患者大多為女性,早發型MG,疾病嚴重程度為MGFA II-IV級。


                  Agrin-MG患者的治療反應不同(表1)。僅有Agrin抗體的患者對吡斯的明和強的松聯合治療僅表現出部分反應,而其他使用這些藥物治療的患者最初反應則是積極有效的。一半的患者需要額外的免疫抑制藥物治療,但僅引起部分改善或因副作用而被取消。


                  2.3 Titin-MG

                  Titin-MG患者男性居多且多為晚發型MG。20例(48.8%)患者出現呼吸困難。胸腺瘤發生率為10.5%。


                  Titin-MG的臨床表現取決于AChR抗體的存在狀態(圖2):AChR和Titin抗體雙陽的患者較AChR抗體單陽的患者出現嚴重癥狀的頻率更高,并以延髓肌受累為主,但是有更好的干預后狀態(PIS)??贵w雙陽的患者比Titin抗體單陽的患者更需要免疫抑制治療,特別是使用類固醇和硫唑嘌呤(表1)。Titin抗體陽性但AChR抗體陰性的患者與AChR抗體單陽的患者相比,具有類似的延髓肌受累頻率,但臨床表現較溫和,無MGFA > III級或胸腺瘤。5例(41.7%) Titin抗體單陽的患者僅有單純的眼部癥狀,占所有AChR抗體陰性的眼肌型MG患者(n=16)的31.3%。與AChR抗體單陽的患者相比,免疫抑制治療的必要性較低,治療后的改善程度也較低。

                  之前報道Titin-MG與更嚴重的癥狀和胸腺瘤的存在相關[32,35],這與本研究中AChR和Titin抗體雙陽的表型相對應。未在AChR抗體陰性的患者中診斷出胸腺瘤,研究者認為胸腺瘤患者需要AChR和Titin抗體檢測[29]。


                  眼肌型MG患者中AChR抗體檢出率僅為50%,并且出現重復神經電刺激(RNS)異常的機率較低,使得這些患者的診斷極其困難[39]。幾乎三分之一AChR抗體陰性的眼肌型MG患者Titin抗體呈陽性,表明在眼肌型MG中進行Titin抗體的檢測同樣是非常有意義的。


                  (點擊查看大圖)


                  *為MGFA III-V級患者,**為MGFA II-V級患者


                  圖2 AChR和Titin抗體狀態的臨床差異


                  2.4 血清陰性患者


                  32例患者未檢出MG相關抗體。這些血清陰性MG患者中,大多數(93.8%)仍處于MGFA I級或II級;且其中約三分之一只有眼部癥狀,癥狀較輕。與AChR-MG對比,所有患者的延髓肌均無明顯病變;只有25%的患者出現RNS信號下降;所有患者均無胸腺瘤,但伴胸腺增生的頻率一致(均為13%)。治療反應較AChR-MG差,治療干預后達到緩解或最小癥狀的頻率較低。


                  3. 合并的自身免疫性疾病(表2)


                  32%的MG患者存在合并的AID。有/無AChR抗體以及有/無Titin抗體的患者之間的合并AID頻率無差異。合并AID的患者多為女性,表現為早發型MG和胸腺增生。在疾病嚴重程度和PIS方面沒有發現差異。


                  最常合并的AID是橋本甲狀腺炎(21%;表2)。伴隨自身免疫性甲狀腺疾病(ATD)與不伴隨ATD的患者相比,在AChR抗體頻率和疾病嚴重程度上均無差異。ATD患者同樣以女性居多,呈現早發型MG和胸腺增生。


                  表2 100例MG患者合并自身免疫性疾病及其他合并癥


                  AChR/Titin抗體雙陽的患者更常使用免疫抑制藥物治療,并且治療反應比AChR或Titin抗體單陽的患者更加良好,兩種抗體的檢出會促使醫生更好地制訂診療方案。研究者建議對所有MG患者檢測Titin抗體。同時建議加強對MG患者的橋本甲狀腺炎等疾病的病史采集。

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                  參考文獻:

                  1. Cordts I ,   Bodart N ,   Hartmann K , et al. Screening for lipoprotein receptor-related protein 4-, agrin-, and titin-antibodies and exploring the autoimmune spectrum in myasthenia gravis[J]. Journal of Neurology, 2017, 264(6):1193.

                  2. Li M, Han J, Zhang Y, et al. Clinical analysis of Chinese anti‐low‐density‐lipoprotein‐receptor‐associated protein 4 antibodies in patients with myasthenia gravis[J]. European Journal of Neurology, 2019, 26(10)





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